正常組織中休眠的胰腺星狀細胞會在腫瘤中被激活

　　　　研究人員發(fā)現(xiàn)通常在正常組織中休眠的胰腺星狀細胞會在腫瘤中被激活，分泌蛋白，在腫瘤周圍行為一個屏障，活化的星狀細胞會分泌稱為白血病抑制因子（Leukemia inhibitory factor, LIF）的信號蛋白，后者向腫瘤細胞傳遞刺激信號，驅(qū)動胰腺癌的發(fā)展和進展。這項研究發(fā)現(xiàn)了介導胰腺癌細胞和星狀細胞之間信號轉(zhuǎn)導的關(guān)鍵因子LIF，并且指出這種因子可以作為胰腺癌治療靶點和生物標志物，更快，更有效地幫助診斷和治療胰腺癌。

　　具體來說，研究人員首先開發(fā)了應用于研究腫瘤微環(huán)境中細胞間信號轉(zhuǎn)導的整合蛋白質(zhì)組學分析策略，通過系統(tǒng)性地集成磷酸化蛋白質(zhì)組學、分泌蛋白質(zhì)組學和蛋白相互作用組學策略，對源于星狀細胞的分泌因子及其作用于癌細胞引起的胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導通路的變化進行了系統(tǒng)地解析，從而發(fā)現(xiàn)了轉(zhuǎn)錄因子STAT3的磷酸化激活是癌細胞內(nèi)最顯著的分子變化，而星狀細胞分泌的LIF是導致這一分子事件的最關(guān)鍵旁分泌因子，通過作用于癌細胞表面的LIFR-GP130受體膜蛋白復合物來介導星狀細胞到癌細胞的單向胞間信號轉(zhuǎn)導。

　　　為了準確地評估LIF在胰腺腫瘤微環(huán)境中的生理功效，研究人員在胰腺癌KPC小鼠模型中通過遺傳學手段選擇性敲除LIF的受體膜蛋白LIFR以阻斷LIF對癌細胞的潛在效應，這種方式可以減緩胰腺腫瘤的惡性發(fā)展從而延長小鼠的存活時間，并可增強化療藥吉西他濱Gem 的療效。

　　 之后，研究人員進一步開發(fā)了針對LIF的特異性拮抗性單克隆抗體，結(jié)合吉西他濱或進一步聯(lián)合白蛋白紫杉醇及順鉑療法，同樣可以顯著地延長KPC小鼠的存活。上述療效的主要分子機制是調(diào)節(jié)癌細胞的分化和具有強耐藥性的腫瘤干細胞的狀態(tài)轉(zhuǎn)化。